El anuncio cristiano de la llegada de un nuevo rey y un nuevo reino tenía aspecto subversivo, así como su negación de los dioses de Roma y la hostilidad mutua con los judíos, fuente de conflictos. La brillante predicación de Pablo en Éfeso, por ejemplo, causó un motín en defensa de Artemisa.
A raíz del incendio de Roma en el 64, Nerón castigó a un gran número de cristianos, elegidos como cabezas de turco: entonces se tomó conciencia de que cristianos y judíos eran grupos diferentes, pero no se conoce ninguna disposición oficial en su contra. Plinio el Joven, gobernador de Bitinia en el 111 y amigo de Trajano, consultó el caso con éste, que no ordenó medidas especiales, si bien está claro que lo que los cristianos hacían o se creía que hacían causaba aversión y hostilidad. La conducta a su respecto dependió mucho tiempo de las circunstancias locales, y no de una doctrina política o jurídica de tipo general.

En tal o cual lugar, una desgracia pública (ataque de los bárbaros, mala cosecha) u otro suceso (ceremonias de culto a Roma y al César, por ejemplo) podían desencadenar acciones de castigo y venganza, sobre todo cuando fue notorio que los cristianos negaban obediencia (y existencia) a los dioses que habían hecho grande y próspera a Roma. La grave amenaza germana del 248-250 precipitó algunos acontecimientos. La hostilidad popular concluyó en un edicto de Decio que ordenaba a todos los ciudadanos prestar culto a los dioses y acreditarlo con un certificado (libellus), que algunos cristianos más o menos influyentes, incluidos ciertos obispos, pudieron obtener mediante sobornos (libellatici) sin haber prestado, en realidad, acatamiento al Estado y sus dioses. Las penas para los dirigentes cristianos (no para la masa de fieles) eran de muerte, la cual afectó, entre otros, al reputado obispo de Cartago, san Cipriano, más riguroso que la comunidad cristiana de Roma, que toleró los casos de libeláticos. Las discusiones sobre la actitud que debían mantener los cristianos en estas circunstancias dieron lugar a algunas de las primeras desviaciones doctrinales de larga duración, como el donatismo africano y el melitianismo egipcio.

Valeriano (253-260) continuó con esa actitud, hasta que cayó prisionero en la guerra con los partos y su hijo, Galieno, promulgó un edicto de tolerancia que restituía a las comunidades cristianas sus bienes. Entre el 261 y el 303 ("pequeña paz de la Iglesia") no hubo alteraciones significativas. En febrero del 303, bajo el gobierno simultáneo de Diocleciano y Galerio, se desarrolló la principal de las persecuciones oficiales, llamada usualmente de Diocleciano, aunque el emperador más activo fue su colega. La actitud hostil del Imperio cesó definitivamente en el año 313, por mandato de Constantino y Licinio, que dispusieron la libertad de culto para los cristianos en el llamado Edicto de Milán.

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